张盼盼, 张文
中国医学科学院北京协和医院
基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目 (2017-12M-3-001)；国家重点研发计划 (2016YFC0901500)
自身免疫性胰腺炎（AIP）是胰腺炎的特殊类型，分为2型 ，1型AIP表现为血清IgG4水平升高 ，受累器官大量IgG4阳性浆细胞浸润，对糖皮质激素（以下简称激素）反应敏感 ，是IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的一个典型受累器官 。激素为推荐的一线治疗方案 ，绝大多数AIP患者可达到诱导缓解 。但激素减量过程中，约30%患者出现疾病复发，停服激素复发率可达到约50%。
2015年 ，IgG4-RD国际共识中有80%的日本学者反对初始治疗时加用免疫抑制剂 ，但76%来自韩国、中国 、北美及欧洲的学者认为对于由于病情活动，激素无法顺利减量的患者 ，建议加用免疫抑制剂以促进激素减量 ，并维持疾病的长期缓解 。同时81%的学者认为在疾病复发时加用免疫抑制剂可维持疾病的长期缓解，减少激素的用量 。国际共识指出 ，对于激素诱导缓解患者 ，免疫抑制剂或生物制剂可作为维持诱导缓解的首要推荐药物。由于该病患病率低，且认识时间较短 ，目前尚缺乏具有高级别循证医学证据的关于免疫抑制剂疗效的研究。
目前报道用于治疗AIP的传统免疫抑制剂主要有：硫唑嘌呤（AZA） 、环磷酰胺(CTX)、吗替麦考酚酯(MMF) 、甲氨蝶呤(MTX) 、来氟米特(LEF)、环孢霉素(CsA)、他克莫司等 。生物制剂疗效肯定的药物主要是抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗） ，可有效控制IgG4-RD疾病进展，减轻受累器官损伤 。下面对应用于AIP的免疫抑制剂种类和作用进行介绍。
传统免疫抑制剂
传统的免疫抑制剂包括：AZA 、MMF 、CTX、MTX 、LEF 、CsA、他克莫司等 。验证这些药物有效性的前瞻性临床对照试验目前数据尚不充分 ，因此亟需开展这方面的研究 。目前在IgG4-RD和AIP中的应用主要借鉴其他自身免疫性疾病的经验。
硫唑嘌呤（AZA）
AZA在细胞内可迅速转换为其活性代谢产物6-巯基嘌呤 ，其有效成分为6-巯基鸟嘌呤三磷酸（6-TGTP） 。6-巯基嘌呤是鸟嘌呤和次黄嘌呤的类似物，可被次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖氧化转移酶活化形成活性代谢产物硫代葡糖酸，可干扰嘌呤的从头合成途径 ，又可与DNA结合 。通过抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成 ，从而影响DNA的合成，抑制淋巴细胞增殖 ，减少T 、B淋巴细胞的数量及抑制抗体产生 ，减少B淋巴细胞增殖。并可激活线粒体凋亡途径，从而引起活化的T淋巴细胞凋亡 ，减轻炎症反应 。Bosco等研究表明AZA是治疗IgG4-RD最常用且有效的药物 。Frulloni等研究表明 ，70% 的AIP患者服用AZA（2 mg·kg-1·d-1），可维持AIP长期缓解 ，且与激素联合能更有效降低患者血清IgG4水平 ，对于年轻患者更推荐AZA治疗。de Pretis等研究表明，23例AIP患者（18例单用激素复发 、3例胰腺外受累、2例血清IgG4水平明显上升） ，3例患者分别因药物性肝炎 、过敏性休克及呕吐 、体质量下降 ，终止AZA治疗，其余20例患者中，14例患者（70%）可达到长期缓解 。AZA治疗时 ，特别是最初3个月 ，应密切监测可能发生的骨髓抑制和肝功能异常等不良反应，一旦发生立即停药 。
吗替麦考酚酸酯（MMF）
MMF在肝脏水解为有活性的霉酚酸（MPA） ，MPA为肌醇单磷酸脱氢酶抑制剂。而肌醇单磷酸脱氢酶是鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶 ，其被抑制可导致细胞内鸟嘌呤核苷酸耗竭。增殖的淋巴细胞主要依赖嘌呤从头合成途径 。因此，MPA可以选择性抑制淋巴细胞增殖 ，而对其他类型细胞的抑制相对较小 。MPA不仅可抑制T淋巴细胞 ，也可抑制B淋巴细胞。目前MMF治疗AIP均为个例报道，尚缺乏前瞻性及回顾性大规模病例研究 。Mannion等给予1例13岁AIP患者服用MMF ，并随访19个月 ，患者症状稳定；Moss等关于中枢神经受累个例报道显示，2例患者激素减量过程疾病复发 ，给予MMF ，激素均能顺利减量，且取得较好的治疗效果 。MMF的主要不良反应为继发感染，肝肾功能损伤和骨髓抑制较少见。北京协和医院目前正在进行前瞻性MMF联合激素治疗IgG4-RD的临床观察 ，该研究已在国际临床研究的网站注册 ，近期结果有望公布 。
环磷酰胺（CTX）
CTX作为抗肿瘤药物以及免疫抑制药物,目前在免疫系统疾病的治疗中应用较多 。CTX属于烷化剂，进入体内可迅速转化为活性代谢产物磷酸酰胺氮介 ，主要通过与DNA交联 ，少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程。除了影响处于增殖状态的细胞，也可影响处于静止期的细胞 ，其免疫抑制程度与剂量和疗程呈正相关 。CTX可减少T淋巴细胞和B淋巴细胞从而抑制细胞和体液免疫 。其可干扰细胞DNA的复制从而抑制RNA生成。对于IgG4-RD的患者 ，CTX多用于腹膜后纤维化、AIP 、肺部 、肾脏或中枢神经系统等重要脏器受累的IgG4-RD患者 。有学者报道，CTX联合激素治疗较单用激素比较 ，可有效降低IgG4-RD疾病复发率 。单用激素组治疗1年累计复发率（包括临床复发和血清学复发）为38.5% ，而激素联合CTX的患者1年累计复发率为12.0%，且主要为血清学复发。该研究还发现 ，初始治疗时受累器官＞6个、基线IgG4水平升高的患者更易复发 ，激素联合免疫抑制剂更加获益。CTX可能导致白细胞减少和肝损伤，因此在使用过程中应注意监测 。对于AIP合并胆道受累，肝功能异常的患者应慎用 。
甲氨蝶呤（MTX）
叶酸类似物 ，通过抑制二氢叶酸还原酶而降低四氢叶酸的形成 ，阻断DNA的合成，抑制淋巴细胞的增殖。此外 ，MTX可在细胞内形成多聚谷氨酸 ，抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸转甲酰酶，导致细胞内5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸的集聚和细胞内腺苷的释放 。腺苷可与单核细胞和中性粒细胞表面的特异性受体结合下调炎症 。且MTX还可通过抑制新生血管形成、抑制中性粒细胞黏附及IL-1 、TNFα和IL-8等相关致炎因子产生而发挥抗炎作用。目前MTX常用于病情较轻的IgG4-RD患者 ，如淋巴结 、泪腺、颌下腺等受累 。Della-Torre等报告1例AIP合并肺部受累 ，给予MTX联合激素治疗，患者可维持完全缓解 。MTX的主要不良反应包括胃肠道反应 、口腔黏膜糜烂 、肝损伤、骨髓抑制。
来氟米特（LEF）
LEF是一种新型免疫抑制剂 ，属于异噁唑衍生物 。作用靶点为抑制二氢乳清酸脱氢酶 ，进而抑制嘧啶核苷酸的从头合成，从而抑制T 、B淋巴细胞的增殖 。还可增加淋巴细胞TGFβ的产生 ，通过耗竭嘧啶核苷酸而破坏黏附因子的N糖基化 ，抑制环氧化酶2，从而抑制B淋巴细胞增殖和抗体产生，并抑制TNF依赖的NF-κB活化和基因表达。活化的淋巴细胞是LEF的主要靶细胞 。同时 ，LEF还可抑制细胞黏附分子的表达及白细胞在血管内皮细胞的黏附 ，从而阻止炎性的渗出，减轻病变部位的炎症反应 。我国一项回顾性研究采用激素联合LEF治疗18例IgG4-RD患者 ，IgG4-RD 反应指数由15.0±5.6降至3.1±1.7 ，分别有66.7%和611%患者在6个月时达到缓解，3例患者复发。因此 ，激素联合LEF治疗IgG4-RD有效。LEF的主要不良反应包括腹泻 、肝损伤、皮疹 、白细胞下降等 。
环孢霉素A（CsA）
及他克莫司CsA属于钙调磷酸酶抑制剂 ，主要抑制效应T淋巴细胞活化及增殖，他克莫司则主要通过选择性抑制调节性T淋巴细胞扩增 ，并间接抑制效应T淋巴细胞功能 。CsA可结合多种亲环素 ，其中18 kD的可溶性蛋白亲免素A（CyP-A）是CsA的主要靶点。他克莫司也可与一系列亲免素结合，发挥免疫抑制效应 。CsA和CyP-A在细胞浆中可形成高亲和力的复合体 ，通过特异性抑制T淋巴细胞信号通路而发挥免疫抑制效应 。CsA与CyP-A及他克莫司/他克莫司结合蛋白通过抑制钙调磷酸酶而发挥免疫抑制作用 ，从而抑制炎症细胞因子基因表达，使IL-2 、IFNγ及IL-1分泌减少。Buechter等报道1例AIP合并胆道受累患者，激素减量＜20 mg/d时 ，再次出现明显肝酶升高 ，给予他克莫司治疗，随访至第66周患者临床及血清学指标仍保持稳定 。MRL/Mp 诱导AIP鼠模型 ，发现CsA可减轻鼠AIP症状 。Seleznik等指出 ，目前尚不明确CsA是否可作为激素替代治疗，但其可联合激素减少AIP复发。CsA的主要不良反应包括多毛、肾损伤 、高血压等 ，应用时注意监测 。
其他免疫抑制剂
羟氯喹（HCQ）
HCQ可通过干扰抗原肽——主要组织相容性复合体（MHC）蛋白复合物的形成 ，抑制抗原递呈细胞递呈自身抗原的功能，进而抑制自身反应性T 、B淋巴细胞活化；还可通过抑制Toll样受体（TLR)信号通路,限制B淋巴细胞和树突状细胞的激活 。此外 ，HCQ还可以抑制单核细胞、巨噬细胞等产生IL-1、TNF等炎性细胞因子 ，发挥抗炎活性。该药广泛用于自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮 、类风湿关节炎 、干燥综合征等 ，是否可用于IgG4-RD的治疗有待观察 。
艾拉莫德
艾拉莫德是近年来新上市的我国自主创新的1.1类新药 ，该药目前的适应证为类风湿关节炎 。主要作用机制为通过抑制NF-κB，减少炎症因子TNFα、IL-1β 、IL-8 、B淋巴细胞活化因子、IL-6 、IL-17A 、IL-21等分泌。此外，在类风湿关节炎和干燥综合征患者以及系统性红斑狼疮小鼠模型中均发现 ，该药治疗后可显著减少B淋巴细胞的免疫球蛋白和抗体的产生。由于IgG4-RD患者B淋巴细胞和浆母细胞比例显著增加 ，同时血清免疫球蛋白IgG和IgG4水平明显升高，因此艾拉莫德有望治疗IgG4-RD ，该方面的临床研究我国正在进行中 。
中成药类
目前常用于治疗自身免疫病的中成药 ，如白芍总苷、雷公藤等是否可以用于IgG4-RD的治疗也有待证实 。
生物制剂
抗CD20单抗（利妥昔单抗）
利妥昔单抗可通过经典途径活化补体 、抗体依赖的细胞毒作用介导B淋巴细胞凋亡，也可直接抑制B淋巴细胞生长并诱导凋亡。研究表明 ，利妥昔单抗治疗清除B淋巴细胞可改善IgG4-RD患者的临床症状 ，有效率超过90%，且能帮助减低或减停糖皮质激素的用量 ，Carruthers等研究表明 ，30例IgG4-RD患者（18例合并AIP），给予利妥昔单抗两剂量疗法 ，每次1000 mg ，97%患者对治疗有反应，67%患者在治疗6个月内达到完全缓解，29例患者在随访2个月内可停服激素 ，并能维持疾病缓解 ，且对于免疫抑制剂联合糖皮质激素无效的患者也可达到治疗效果 。国外学者利妥昔单抗使用剂量通常为500~1000 mg/次，静脉滴注 ，间隔15 d后重复1次 ，有效率约为95% 。
其他生物制剂
如硼替佐米，英夫利昔单抗 ，IL-6受体抑制剂（妥珠单抗） ，选择性T淋巴细胞共刺激分子调节剂阿巴西普等，也有少量报道用于治疗IgG4-RD。硼替佐米为蛋白酶抑制剂 ，对浆细胞具有杀伤作用 ，Park等报道1例IgG4硬化性胆管炎患者硼替佐米治疗有效，且Khosroshahi等也认为该药可作为IgG4-RD治疗方案的选择 。Sato等报道6例多中心Castleman病合并血清IgG4升高患者 ，妥珠单抗治疗有效 ，但目前尚无IgG4-RD应用妥珠单抗报道 。Yamamoto等报道阿巴西普可用于治疗IgG4-RD复发。针对B淋巴细胞表面分子CD19及FC段受体Ⅲb等也在进行临床试验，但其临床效果还有待研究 。目前针对CD4+细胞毒性T淋巴细胞的靶向治疗，针对浆母细胞的靶向治疗 ，抗纤维化治疗及B淋巴细胞受体拮抗体等靶向药物正在进行研究 。
总之 ，由于IgG4-RD发病率低，该类疾病认识时间短 ，因此国际 、国内临床治疗相关的研究 ，特别是免疫抑制剂的前瞻性对照研究开展尚不充分。目前免疫抑制剂的使用主要借鉴其他自身免疫病的应用经验 。我国2016年国家重点研发计划精准医学研究的罕见病专项中已纳入IgG4-RD，建立前瞻性研究队列 ，并进行一系列相关临床研究 ，结果将对该病免疫抑制剂的疗效和安全性提供有力的证据 。
引证本文：张盼盼， 张文. IgG4相关性自身免疫性胰腺炎治疗中免疫抑制剂的应用［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(8): 1614-1618.
（本文编辑：朱晶）
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