来源： 药智网
过去一年 ，核酸药物市场热闹非凡 ，在罕见病、遗传病 、乙肝 、肥胖、肿瘤等领域都展现出治疗潜力，吸引众多药企布局。据统计 ，2024年该领域潜在交易总金额达到208亿美元 。
今年 ，这一领域更加火热 。
日前，ASO龙头Ionis Pharmaceuticals宣布，与日本药企小野制药（Ono）已签订一项许可协议 ，授予后者开发和商业化sapablursen的全球独家权利。Ionis将获得2.8亿美元的预付款 ，以及可能高达6.6亿美元的额外付款和特许权费 。据悉，sapablursen是一种用于治疗真红细胞增多症（PV）的反义寡核苷酸药物 ，已获得美国FDA授予的快速通道认定和孤儿药认定 。
而另一家小核酸龙头Alnylam公司刚刚斩获了一项重磅批准 ，vutrisiran（商品名Amvuttra）获FDA批准用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），剑指50亿美元销售峰值。
01“第三类药物 ”进入爆发期
小核酸药物是指一类在基因水平上发挥作用的小RNA分子 ，主要类型有反义寡核苷酸（ASO） 、小干扰RNA（siRNA） 、RNA适配体（Aptamer）等。
小核酸药物与发展成熟的小分子和抗体类药物相比 ，具有独特优势：
1．精准靶向基因根源，突破传统药物限制 。
直接调控基因表达：小核酸药物通过碱基配对机制靶向mRNA或非编码RNA ，直接干预基因转录或翻译过程 ，从源头上阻断致病蛋白的产生 。相比传统小分子药物（靶向蛋白质）和抗体药物（靶向细胞表面或分泌蛋白），其作用更接近疾病发生的分子机制。针对单基因遗传病 ，小核酸药物可纠正或补偿基因缺陷 。例如 ，诺西那生钠（ASO）通过调控SMN2基因剪接治疗SMA，使患者运动功能显著改善 。
靶点范围广：可作用于传统“不可成药 ”靶点（如非编码RNA、突变基因、蛋白难以结合的位点），为癌症 、遗传病 、神经退行性疾病等提供新策略。
2．长效治疗 ，显著改善患者依从性 。
通过化学修饰（如GalNAc偶联技术）提高稳定性 ，延长半衰期，尤其适合慢性病管理 ，减少频繁用药负担 。例如 ，治疗高胆固醇血症的Inclisiran（siRNA）仅需每半年皮下注射一次。
3．研发周期短，开发效率高 。
理性设计：一旦明确致病基因序列 ，即可快速设计互补核酸链 ，缩短早期研发时间（传统药物需大量化合物筛选） 。对于罕见病领域，传统药物研发因患者群体小而成本高 ，而小核酸药物可通过模块化设计快速开发 ，填补治疗空白。
平台化技术：相同递送系统（如脂质纳米颗粒LNP、GalNAc）可适配不同靶点，降低重复开发成本 ，而且对开发成功率也有一定保证 。
4．联合治疗与个性化医疗潜力 。
协同增效：与传统化疗或免疫治疗联用 ，可克服耐药性（如靶向肿瘤耐药基因）。
精准个性化：针对患者特定基因突变设计个体化核酸序列，推动精准医疗发展。
近几年，随着递送技术的突破 ，以及化学修饰工艺的优化 ，小核酸药物管线数量爆发式增长，有望成为继小分子 、抗体药物后的第三大药物类型 。
截至目前 ，全球已获批的小核酸药物有21款（其中有3款已退市） ，包括12款ASO药物 、6款siRNA药物、2款配体类药物以及1个寡核苷酸端粒酶抑制剂 。
表1 全球已上市小核酸药物
在研药物方面，药智数据显示目前全球在研小核酸管线786条 ，2016年起 ，每年新增小核酸管线数量呈增长趋势。
从适应症来看，罕见病是小核酸药物的优势和主攻阵地 ，其次为肿瘤 、神经系统疾病 、炎症疾病和代谢疾病 。
02 双巨头崛起
从企业来看 ，Ionis和Alnylam公司无论是已上市药物数量、销售额，还是在研管线都处于行业领跑地位 。
1.ASO龙头：Ionis
Ionis Pharmaceuticals成立于1989年 ，公司搭建了一种高效的ASO研发平台 ，在化学修饰 、递送技术等核心技术方面进行了完备的专利布局，已经形成完整成熟的技术体系。
目前已批准上市的12种ASO药物中，Ionis就占据了8个 。
Ionis公司拥有全球最畅销的小核酸药物：spinraza 。该药由Ionis与Biogen联合开发 ，是全球首个也是目前唯一一款年销售额超过10亿美元的小核酸药物 ，自2016年上市至今累计销售额已超百亿美元。该药适应症为SMA，也就是脊髓型肌萎缩症 。
Spinraza的全球销量曾在2019年达到20.97亿美元 ，但后来受制于有限的患者数量 、高昂的售价以及罗氏的Evrysdi和诺华Zolgensma的竞争 ，之后销售额有一定下滑 。2024年该药销售额16亿美元，依然是全球销售额最高的小核酸药物。
此外 ，Ionis在2023年推出的两个ASO新药Wainua和Qalsody销售额也在快速增长 。
Ionis还有9个处于临床后期的管线 ，涵盖罕见心脏疾病、遗传疾病 、心血管疾病 、肾病、乙肝病毒感染等适应症 。
近期与小野制药合作的sapablursen是一种针对真性红细胞增多症（PV）的ASO药物。目前，该药物正在一项名为IMPRSSION的2期研究中进行评估 ，用于治疗真性红细胞增多症（PV）成年患者。
随着更多新产品的推出 ，Ionis未来有望走出亏损，实现盈利 。
2.siRNA龙头：Alnylam
小干扰RNA（siRNA）是目前小核酸药物的另一个主要类型 。而Alnylam近乎垄断了这一领域。
Alnylam成立于2002年 ，公司开发出了多种递送技术 ，包括基于MC3脂质分子的LNP技术、GalNAc偶联技术等肝脏递送技术，以及十六烷基（C16）偶联技术，以鞘内给药方式尝试向中枢神经系统和眼部的递送 。
自2018年起 ，Alnylam以几乎每年一款的速度快速推进新药上市 。目前已批准上市的6种siRNA药物中 ，Alnylam占据了5个。
Alnylam公司的Leqvio（英克司兰钠注射液）是销售额增长最快的小核酸药物 。
该药是Alnylam和诺华共同开发的一款靶向PCSK9的小核酸药物，是全球首款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物 ，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限 ，首次成功进军慢性病领域，具有里程碑意义 。
Leqvio目前获批适应症为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和家族性高胆固醇血症（FH） ，前者全球患者约2.4亿人 ，后者全球约3400万患者，是目前所有上市小核酸药物中具有潜在患者最多的药物。该药2024年销售额7.54亿美元 ，同比大增114% ，正快速迈向“重磅炸弹 ”药物目标 。
另一方面，Alnylam的自主商业化能力也得到认可 ，四款自主销售的siRNA药物在2024年销售总计16.46亿美元 ，同比增长33% 。公司预计2025年总销售额将突破20.5-22.5亿美元，并将首次实现非GAAP盈利。
其中Amvuttra（vutrisiran）最具潜力，其销售额在2024年已达到9.7亿美元（+74%） 。该药目前仅限于治疗遗传性甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的多发性神经病 。而本月又获批了新适应症 ，用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的治疗。Amvuttra 的药物标签内容显示 ，其能够降低住院率 、死亡率以及紧急心力衰竭就诊的风险，这使其成为该领域的一项重要突破。
据分析人士预测 ，到2030年 ，ATTR-CM市场规模将超过 100亿美元 。辉瑞的 Vyndaqel/Vyndamax 在2024年的销售额已超过50亿美元 。Amvuttra的峰值销售额预计也将达到50亿美元，有望推动Alnylam迈向盈利时代。
在研管线方面 ，Alnylam聚焦TTR淀粉样变性 、心血管疾病和神经科学 ，拥有众多高价值管线 。
在ATTR淀粉样变性领域，Alnylam已有Onpattro、Amvuttra两款上市产品 ，且在不断拓展适应症 ，又开发了下一代TTR silencer新药nucresiran，进一步巩固其在该领域的迭代领先地位 ，颇有Vertex公司在囊性纤维化领域之姿 。
在心血管和代谢领域 ，Alnylam已有长效降脂药Leqvio，与罗氏合作的高血压新药Zilebesiran预计也将在今年启动3期临床。
此外，Alnylam还在开发下一代减重疗法 。Alnylam通过siRNA沉默ACVR1C（脂肪组织）和INHBE（肝脏） ，联合低剂量司美格鲁肽可实现长效减重且保留肌肉 ，计划2025年推进ACVR1C项目（ALN-2232）至临床 。
本月Alnylam还有一款血友病小核酸药物Fitusiran将迎来上市审批监管决策，如果获批 ，将进一步推动其从研发型Biotech向商业化巨头迈进。
Fitusiran可降低抗凝血酶水平 ，从而促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血 。Fitusiran的上市申请于2024年5月获得中国国家药品监督管理局受理 ，并于6月获得美国FDA受理 ，用于治疗血友病A和血友病B患者 。
除了Ionis和Alnylam两大龙头企业，小核酸领域还有不少优秀公司 ，例如Arrowhead 、Dicerna 、Sarepta Therapeutics、WAVE Life Sciences等。国内也有众多药企布局小核酸药物 ，例如瑞博生物 、润佳医药 、舶望制药、海昶生物等 。
03 结语
在医药创新的浪潮中，小核酸药物以其独特的优势和巨大的潜力 ，在新药研发中占据了重要地位 。随着技术的发展 ，小核酸疗法逐渐进入黄金时代，从罕见病到慢性病再到更多疾病领域，为患者带来新的治疗选择和希望 ，开启医药新时代的辉煌篇章。
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希望本篇文章《又一个“大药”市场崛起》能对你有所帮助！
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